La sesta serie di Un Medico In Famiglia è all'insegna della paternità e del ritorno a casa: torna Lele, dopo otto anni di assenza, tornano Guido e Maria dopo l'esperienza africana. La casa si ripopola: con Lele ci sono i due gemelli Libero ed Elena di otto anni, ci sono Ciccio e Annuccia, ci sono Guido e Maria costretti a vivere ancora a casa Martini perché il loro appartamento è stato dato in affitto, ci sono nonno Libero e nonna Enrica, che finalmente sollevati dall'onere di doversi occupare da soli della famiglia fanno avanti e indietro dalla Puglia dove Libero ha ereditato una masseria.
Ma non è finita qui. Nella prima puntata scopriamo che Maria è incinta e a metà della serie nascerà la piccola Paola. Insomma, sotto lo stesso tetto coabitano ormai ben quattro generazioni di Martini con le loro svariate esigenze e problematiche.
Lele, Guido e Maria: sono dunque tre i medici in famiglia di questa sesta serie. Maria, che si è appena specializzata in neurospichiatria infantile, si occuperà di casi di bambini che attraversano momenti di disagio a scuola o in famiglia e li aiuterà a superarli, Lele guiderà il reparto internistica di una nuova struttura ospedaliera nata sulle ceneri del poliambulatorio di cui Guido è direttore, e in più si occuperà di una recente passione: la medicina ambientale. Con ideali simili, stessa etica del lavoro, genero e suocero si troveranno però spesso in conflitto proprio per la sovrapponibilità del loro ruolo, sia nel lavoro che in famiglia.
Il tema della paternità è in questa sesta serie particolarmente centrale. Lele è un padre che deve riconquistare l'affetto e la complicità dei suoi figli, che durante la sua lunga assenza sono cresciuti e cambiati. Guido è un neo padre alle prese con pappe e pannolini. Libero si ritrova, oltre che a fare il nonno, a dare consigli paterni all'ormai decisamente cresciuto Lele. Proprio con Lele si toccherà il tema della crisi dei cinquant'anni, con Guido le difficoltà di un giovane padre ad accettare di non essere più il solo oggetto d'amore della propria compagna.
E poi c'è Maria. Maria, che abbiamo visto bambina nella prima serie, qui diventa mamma: una mamma moderna che affronterà prima la discriminazione sul lavoro che a volte si riserva alle donne incinte e poi lotterà per essere contemporaneamente moglie, madre e potersi dedicare appieno anche al lavoro che ha scelto e che lei considera una vocazione. Perché Maria dalla vita vuole tutto e farà di tutto per ottenerlo.
Infine, una Annuccia quattordicenne ci racconterà i turbamenti e le tenerezze dell'adolescenza; e Ciccio, ormai ventenne, vivrà dopo una forte delusione la sua vera prima storia d'amore matura.
Accanto alla famiglia Martini, come nella tradizione, ci sarà una linea narrativa più decisamente comica, affidata in questa serie a Melina e al nuovo personaggio di Dante, fidanzato di quest'ultima e affetto da un peccatuccio non proprio veniale: il gioco d'azzardo. E Cettina? All'inizio della serie i Martini ne piangono ancora, nonostante ormai siano passati due anni, la scomparsa. L'amata colf è rimasta vittima di un naufragio; ma il corpo non è mai stato trovato. I nostri la sognano, a volte sembra loro di vederne il fantasma...